Pintor, escultor, dibujante, iluminador y grabador, Beccafumi es uno de los primeros y mejores representantes del manierismo toscano. Según Vasari, Domenico di Giacomo di Pace, conocido también como Mecherino, era el hijo de un humilde granjero de una pequeña localidad próxima a Siena, y gozó desde su infancia del mecenazgo del acaudalado Lorenzo Beccafumi, patrón de su padre, de quien Domenico tomó su nombre, y quien financió la formación del joven en Siena. En sus primeras obras se perciben las fuertes influencias de los florentinos Fra Bartolommeo y Albertinelli; también se interesó por los avances de pintores contemporáneos como Filippino Lippi, Piero di Cosimo, Perugino, Signorelli y Sodoma. Entre 1510 y 1512 Beccafumi residió en Roma, donde tuvo la oportunidad de familiarizarse y estudiar los trabajos de Rafael, Miguel Ángel y Baldassare Peruzzi. Regresó a Siena, ciudad en la que, salvo un segundo viaje a Roma, en 1519, y una breve estancia en Génova, residió y trabajó durante el resto de su vida. Beccafumi pronto desarrolló un estilo muy personal, en el que los juegos lumínicos tuvieron desde el principio un papel esencial. Consiguió llenar sus composiciones de una tensión e inestabilidad tanto emocional como compositiva, rasgos que hacen de sus obras un ejemplo anticipado del manierismo de los años siguientes. A finales de la década de 1520 fue nombrado pintor oficial de la República de Siena, recibiendo un buen número de encargos para decorar distintas iglesias de la ciudad. Sus obras más conocidas son las que realizó para la Sala del Consistorio en el Palazzo Publico.

Los últimos años los dedicó principalmente a la escultura, sobre todo a una serie de ángeles de bronce que le fueron encargados, alrededor de 1548, para la catedral de Siena. Diseñó mosaicos y fue también un hábil grabador que trabajó tanto con planchas de cobre como de madera.

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