Miembro de una familia de nobles milaneses, Boltraffio gozó de una independencia económica que le permitió ejercer libremente como pintor. Se formó en el taller de Leonardo da Vinci, en el que debió entrar poco después de que éste se estableciera en Milán, y en el que permaneció como ayudante y colaborador hasta finales del siglo XV. En sus primeras obras la influencia de Leonardo es tan acusada que se ha sugerido la posible intervención del maestro en alguna de ellas, como es el caso de la Madonna del Museo Poldi Pezzoli de Milán. Sin embargo, Boltraffio pronto desarrolló un estilo personal, destacando sus dotes para el retrato. En 1500 viajó a Bolonia, donde pintó para el altar de la iglesia Santa Maria della Misericordia la Virgen y el Niño con san Juan Bautista, san Sebastián y dos donantes (París, Musée du Louvre), abriéndose a nuevas influencias de artistas como Pietro Perugino y Francesco Francia. Poco después, en 1502, está documentado nuevamente en Milán, donde la congregación de Santa Maria presso san Satiro le encargó una Santa Bárbara, conservada en la Gemäldegalerie de Berlín, en la que confluyen las ideas desarrolladas en Bolonia con otras nuevas procedentes de artistas como Bramantino y Andrea Solario. Su estancia permanente en Milán la confirma un documento de 1503, que incluye a Boltraffio entre los miembros del jurado encargado de decidir sobre los trabajos presentados para la puerta del transepto norte de la catedral de Milán.

La última obra documentada de Boltraffio es La Virgen y el Niño con san Juan Bautista y donante (Budapest, Szépmüvészeti Múzeum), que le fue encargada en 1508 para la capilla Da Ponte de la catedral de Lodi. Su actividad artística entre esa fecha y la de su muerte, en 1516, es difícil de reconstruir, a pesar de que su residencia en Milán, en el barrio de san Paolo in Compedo, está documentada. Esto ha hecho suponer que tal vez aceptó encargos muy ocasionalmente o que dejó de ejercer como pintor.

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