Benedetto Bonfigli nació en Perugia, Umbría, hacia 1420. Desconocemos el nombre del que fue su maestro pero se ha aceptado una formación en su ciudad natal, en un ambiente con predomino del estilo tardogótico. Según Vasari, fue el pintor más apreciado de su región hasta Perugino. En su obra se aprecia el estudio de Fra Angelico y Domenico Veneziano, especialmente en sus primeros trabajos, y de Filippo Lippi posteriormente. También se considera la posibilidad de que realizara un viaje por Florencia y otros lugares de Italia, asimilando la obra de Mantegna y la pintura neerlandesa cuyos trazos se reflejan en algunas de sus obras más tardías.

La primera referencia documental de la actividad de Bonfigli data de 1445, fecha en la que se le encarga una Virgen y dos ángeles para la capilla de la iglesia de San Pietro de Perugia, lamentablemente hoy destruida. Unos años más tarde es llamado por el papa Nicolás V para decorar algunas estancias del Vaticano, lo que confirma su estatus de afamado maestro. De primera época son La Adoración de los Magos, de la Galleria Nazionale dell’Umbria en Perugia y La Anunciación del Museo Thyssen-Bornemisza de Madrid. Una fecha clave en su trayectoria artística es 1454, pues fue entonces cuando recibió el importante encargo para decorar al fresco la capilla del Palazzo dei Priori, frescos que, aunque mal conservados, son la obra de mayor envergadura que llevó a cabo el artista. Entre las escenas del ciclo destaca La Crucifixión con los santos Francisco y Herculano y los episodios de la vida de san Luis de Toulouse. En esta última se evidencia la influencia de Piero della Francesca en determinados detalles, así como en la representación de las ciudades de Roma y Perugia. A partir de 1465 Benedetto Bonfigli se dedicó a la elaboración de estandartes o gonfalóni, típicos de la ciudad de Perugia, pintados generalmente sobre lienzo y utilizados por las cofradías, entre los que destaca el de La Virgen de la Misericordia en San Francesco al Prato. En los años setenta se produjo en Perugia un momento de inflexión en el panorama artístico con la irrupción del arte de Andrea del Verrocchio, Pollaiuolo y artistas de Urbino, y aunque Benedetto Bonfigli vivió hasta 1496, nunca llegó a asimilar estas novedades.

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